L'Era Mesozoica vide i continenti separarsi e il loro lento cammino verso una posizione simile a quella odierna. È anche chiamata "Era dei Rettili" per lo straordinario sviluppo che questi animali ebbero, assumendo il dominio dell'aria, della terraferma e dell'acqua.
Apparsi nel Carbonifero, già nel Triassico (252-201 milioni di anni fa) i Rettili si diversificarono straordinariamente per forme e dimensioni. Comparvero i primi Dinosauri che, nei successivi periodi, diventarono i più grandi animali di terraferma mai vissuti sul nostro Pianeta. Contemporaneamente allo sviluppo dei Dinosauri, altri Rettili come i Plesiosauri, gli Ittiosauri e i Mosasauri si adattarono all'ambiente marino occupando le nicchie ecologiche oggi sfruttate da Cetacei e Sirenidi, mentre un altro gruppo, quello degli Pterosauri, si specializzò nel volo. Anche i Coccodrilli, lontani "cugini" dei Dinosauri, diedero origine a una moltitudine di forme e adattamenti, comprese specie erbivore terrestri e predatori marini.
Sul finire del Triassico, tra i Sinapsidi apparvero i primi Mammiferi che si diversificarono nel Giurassico e nel Cretacico adattandosi a numerosi ambienti, senza mai superare la taglia di un grosso gatto.
Nel periodo Giurassico (201-145 milioni di anni fa) alcuni Dinosauri si evolvettero in forme dalle dimensioni gigantesche, mentre altri diedero origine agli Uccelli, loro attuali discendenti.
Il Cretacico (145-66 milioni di anni fa) conobbe un'ulteriore diversificazione degli animali e la comparsa delle piante a fiori (Angiosperme), ma il Periodo si concluse con un'imprecisata catastrofe planetaria, forse identificabile con la caduta di un enorme asteroide, che determinò l'estinzione di massa di una grande varietà di specie: i vertici delle catene alimentari di terraferma furono spazzati via, e gli altri livelli subirono ingenti perdite. Tra i Dinosauri, solo alcuni Uccelli sopravvissero.